باحثون من معهد سلون كيترينغ يحلون لغزًا عن السرطان عمره 100 عام
21 يناير 2021
المترجم : عدنان أحمد الحاجي
المقالة : رقم 26 لسنة 2021
Sloan Kettering Institute Scientists Solve a 100-Year-Old Mystery about Cancer
January 21,2021
لماذا تعتمد الخلايا سريعة النمو، كالخلايا السرطانية والخلايا المناعية، على شكل فيما يبدو أنه شكل غير فعال من أشكال استقلاب الجلوكوز [تحويل الجلوكوز الى طاقة] لتشغيل أنشطتها «للقيام بوظائفها» كان ذلك لغزًا قديمًا. قدم باحثون من معهد سلون كيترينغ Sloan Kettering حلاً مقنعًا لهذا اللغز في دراسة جديدة.
يصادف عام 2021 الذكرى المئوية الأولى لاكتشاف أساسي يُدرَّس في كل كتب الكيمياء الحيوية الدراسية. في عام 1921، لاحظ الطبيب الألماني أوتو واربورغ Otto Warburg أن الخلايا السرطانية تستحصل على الطاقة من سكر الجلوكوز بطريقة غير فعالة بشكل غريب: فبدلاً من ”حرقها للسكر“ باستخدام الأكسجين، تفعل هذه الخلايا السرطانية ما تفعله الخميرة - آي تقوم بتخمير السكر. هذه العملية التي لا تستخدم الأكسجين تحدث بشكل سريع، ولكنها تترك مقدارًا هائلًا من الطاقة في الجلوكوز غير مستغل.
فرضيات مختلفة لتفسير تأثير واربورغ Warburg قد طُرحت على مر السنين، بما في ذلك فكرة أن الخلايا السرطانية لديها ميتوكوندريا mitochondria معيبة «لا تقوم بوظائفها» - ”ال ميتوكوندريا تمثل مصانع الطاقة للخلايا“ - وبالتالي لا يمكنها القيام بعملية حرق الجلوكوز حرقًا مسيطرًا عليه «منضبطًا». لكن أيا من هذه التفسيرات لم تصمد أمام اختبار الزمن. «على سبيل المثال، ميتوكوندريا الخلايا السرطانية تقوم بوظائفها بشكل جيد.»
حاليًا، قام فريق بحثي من معهد سلون كيترينغ بقيادة باحث المناعة مينغ لي Ming Li بتقديم إجابة تفسيرية جديدة، بناءً على مجموعة ضخمة من التجارب الجينية والكيميائية الحيوية ونشرت في عدد 21 يناير 2021 في مجلة ساينس Science «انظر[1] ».
يعود الأمر إلى علاقة مغفول عنها بين استقلاب واربورغ ونشاط إنزيم قوي في الخلية يسمى انزيم PI3 kinase.
يقول الدكتور لي: ”إن انزيم kinase PI3 هو جزيء يصدر / يرسل إشارات «تشويرات signaling» رئيسي يعمل تقريبًا كالقائد العام لعملية الأيض «الاستقلاب» للخلية“. ”معظم الأحداث الخلوية التي تكلف طاقة في الخلايا، بما فيها انقسام الخلايا، تجري فقط عندما يعطي انزيم PI3 kinase إشارة بذلك.“
عند تتحول الخلايا إلى استقلاب واربورغ، يزداد نشاط انزيم kinase PI3، وبالتالي، التزام الخلايا بالانقسام يتم تقويته. العملية تشبه إلى حد ما عملية إعطاء القائد العام مكبر وموجه صوت.
النتائج تنقح وجهة النظر المقبولة عمومًا بين كيميائي الأحياء التي ترى عملية الاستقلاب كعملية ثانوية بالنسبة للإشارات التي تبعثها الخلايا. كما يقترحون أن استهداف الاستقلاب يمكن أن يكون وسيلة فعالة لتعطيل نمو السرطان.
تحدي وجهة النظر الموجودة في الكتب الدراسية
درس الدكتور لي وفريقه، بما فيهم طالب الدراسات العليا كي شو Ke Xu، عملية استقلاب واربورغ في الخلايا المناعية، والتي تعتمد أيضًا على هذا الشكل الذي فيما يبدو أنه غير فعال من أشكال الاستقلاب. عندما تُنبه الخلايا المناعية إلى وجود عدوى، يتحول نوع معين من الخلايا تسمى الخلايا التائية من شكل الاستقلاب الطبيعي الذي يعتمد على الاحتراق باستخدام الأكسجين إلى استقلاب واربورغ وهي تتنامى في العدد وتزيد من آليات مكافحة العدوى.
الخلايا التئية القاتلة تحيط بخلية سرطانية
المفتاح الرئيسي الذي يتحكم في هذا التحول هو إنزيم يسمى اللاكتات ديهيدروجينيز lactate dehydrogenase A «يعرف اختصارًا ب LDHA»، والذي يُنتج استجابةً للإشارات الصادرة من انزيم PI3 kinase. نتيجة لهذا التبديل، يظل الجلوكوز متحللاً جزئيًا فقط وتُنتج عملة curency طاقة الخلية، المسماة ب ثلاثي فسفات الأدينوزين ATP بسرعة في العصارة الخلوية cytosol للخلية. «وعلى النقيض من ذلك، عندما تستخدم الخلايا الأكسجين لحرق الجلوكوز، تنتقل الجزيئات المتحللة جزئيًا إلى الميتوكوندريا ويتم تحللها هناك لتُرجى عملية انتاج ال ATP.»
وجد الدكتور لي وفريقه أنه في الفئران، لا تستطيع الخلايا التائية التي تفتقر إلى انزيم ال LDHA أن تحافظ على نشاط انزيم PI3 kinase، ونتيجة لذلك لا يمكنها محاربة العدوى بشكل فعال. بالنسبة للدكتور لي وفريقه، هذا يعني أن هذا الإنزيم الأستقلابي كان يتحكم في نشاط اصدارات إشارات «تشويرات» الخلية.
يقول الدكتور لي: ”لقد عمل هذا الحقل على افتراض أن الاستقلاب هو عملية ثانوية لتشويرات عامل النمو“. بعبارة أخرى، تؤدي تشويرات signaling عامل النمو إلى زيادة الاستقلاب، كما يدعم الاستقلاب نمو الخلايا وتكاثرها. لذا فإن ملاحظة أن إنزيمًا استقلابيًا مثل LDHA قد يؤثر على تشوير «اصدار اشارات من» عامل النمو من خلال PI3 kinase لفت انتباهنا بالفعل ".
ك الكينازات kinases الأخرى، يعتمد انزيم ال PI3 kinase على ال ATP للقيام بوظائفه. نظرًا لأن ال ATP هو المنتج الصافي لعملية استقلاب واربورغ، حلقة تغذية استرجاعية إيجابية تُقام بين استقلاب واربورغ ونشاط PI3 kinase، مما يضمن نشاط PI3 kinase المستمر - وبالتالي الانقسام الخلوي.
أما عن لماذا تلجأ الخلايا المناعية المنشطة بشكل تفضيلي إلى هذا الشكل من الاستقلاب، يظن الدكتور لي أن ذلك له علاقة بحاجة الخلايا إلى إنتاج ال ATP بسرعة لزيادة عملية انقسام الخلايا وآليات مكافحة العدوى. حلقة التغذية الراجعة الإيجابية تضمن أنه بمجرد تفعيل هذا البرنامج، سيستمر حتى اجتثاث العدوى.
العلاقة بالسرطان
على الرغم من أن الفريق توصل إلى اكتشافاته في الخلايا المناعية، إلا أن هناك أوجه تشابه واضحة مع السرطان.
يقول الدكتور لي: ”إن انزيم kinase PI3 هو kinase حاسم جدًا للغاية في سياق السرطان“. ”هو الذي يرسل إشارة النمو للخلايا السرطانية للانقسام، وهو أحد أكثر مسارات التشويرات نشاطًا بشكل مفرط في السرطان.“
كما هو الحال مع الخلايا المناعية، قد تستخدم الخلايا السرطانية استقلاب واربورغ كطريقة للحفاظ على نشاط مسار التشويرات هذا، وبالتالي تضمن استمرار نموها وانقسامها. النتائج ترفع من الامكانية المثيرة للاهتمام حيث أن الأطباء يمكن أن يحدوا من نمو السرطان عن طريق منع نشاط انزيم ال LDHA - والذي يدعى ب ”مفتاح“ واربورغ.
